El ácido bempedoico, relevo oral para intolerantes a las estatinas
La molécula de Esperion, que ya evalúan las agencias EMA y FDA, tiene una eficacia limitada que podría situarle en segundas líneas como terapia añadida. Según la compañía, por su mecanismo de acción no presentaría toxicidad muscular.
Aunque es innegable la aportación de las estatinas en la reducción de la morbimortalidad cardiovascular, muchos pacientes no logran alcanzar el objetivo de LDL sólo con estas terapias. Para cubrir esta laguna se han lanzado en los últimos tiempos los anticuerpos monoclonales inhibidores de PCSK9 alirocumab y evolocumab, de administración inyectable y alto coste, cuestiones que dificultan su acceso.
Un nuevo medicamento oral de administración una vez al día, el ácido bempedoico, de la compañía Esperion, podría unirse al grupo de hipolipemiantes al que también pertenece la ezetimiba. La compañía ha solicitado la autorización de comercialización a las agencias europea EMA y estadounidense FDA en monoterapia y en combinación con ezetimiba.
En marzo han salido a la luz nuevos datos positivos de esta molécula como terapia añadida a las estatinas a las dosis máximas toleradas. Por una parte, se presentaron en Nueva Orleans los resultados del ensayo Clear Wisdom en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica en las Sesiones Científicas del Colegio Americano de Cardiología. Pocos días antes, se publicó el estudio Clear Harmony en The New England Journal of Medicine (NEJM) en pacientes de alto riesgo cardiovascular.
Los resultados a los doce meses del trabajo Clear Wisdom muestran una reducción del LDL del 17 por ciento. “La eficacia es limitada y similar a la ezetimiba y en general no supera el 20 por ciento”, observa Emilio Ros, investigador del Ciber de Obesidad y Nutrición (Ciberobn) en el Hospital Clínico de Barcelona. Es por este motivo que el medicamento no sería de primera línea, coinciden los expertos españoles consultados por este periódico.
Eficacia limitada
Esta cifra del 17 por ciento hay que contraponerla con la eficacia alcanzada por las estatinas (hasta un 60 por ciento), ezetimiba (que sumaría entre un 15 y un 20 por ciento adicional) y los inhibidores de PCSK9 (más de 60), alerta Vicente Arrarte, presidente de la Sección de Riesgo Vascular y Rehabilitación Cardiaca de la Sociedad Española de Cardiología.
“Desde que disponemos de agentes hipocolesteromiantes tan potentes como los inhibidores de PCSK9, quedan pocas lagunas terapéuticas, pero este agente podría cubrir en parte la situación de intolerancia a las estatinas cuando el LDL no está en cifras diana a pesar del uso de otros tratamientos”, observa Ros. “También podría utilizarse en pacientes con hipercolesterolemia grave, como la familiar, no controlada con dosis máximas de los fármacos disponibles”.
El experto también recuerda que aunque el perfil de seguridad se puede calificar de “excelente”, hay que tener en cuenta que “aumenta discretamente el ácido úrico”. En todo caso, entiende, “su costo una vez comercializado, si llega a comercializarse, será un importante determinante de su utilización”.
La toxicidad muscular, sobreestimada
La molécula tiene un mecanismo complementario a las estatinas que, según la compañía, permitiría eludir los efectos adversos musculares asociados a estos fármacos, ya que actúa principalmente en el hígado para inhibir la síntesis de colesterol. Fernando Civeira, portavoz de la Sociedad Española de Arteriosclerosis e investigador del Ciber de Enfermedades Cardiovasculares (Cibercv) en la Universidad de Zaragoza, expone que aunque se insiste mucho en esta toxicidad, lo cierto es que en los ensayos se ha visto que la incidencia es similar al placebo y, en todo caso, no superior al 1-2 por ciento.
Además, señala, no se puede saber si el fármaco evitaría estos efectos, “ya que no se conoce el mecanismo por el que las estatinas los producirían y la diana no es tan diferente”.
Mecanismo de acción
El ácido bempedoico inhibe la adenosina trifosfato citrato liasa (ACL), una enzima dos pasos por delante de la HMG-CoA reductasa, objetivo de las estatinas.
Esperion explica que esta pequeña molécula es un profármaco y requiere activación por parte de la enzima acil-CoA sintetasa de cadena muy larga, que está presente en el hígado pero está ausente en la mayoría de los tejidos periféricos.
Por lo tanto, una característica importante que diferencia el ácido bempedoico de las estatinas sería su acción específica del hígado.
La genética avala su perfil cardiovascular
La duración de los ensayos clínicos con la nueva molécula oral contra el colesterol ácido bempedoico no permite ver su efecto frente a los eventos cardiovasculares. Determinar este papel será el objetivo del ensayo a largo plazo en 12.600 pacientes Clear Outcomes, cuyo reclutamiento está previsto que concluya este año.
Mientras tanto, NEJM ha publicado en marzo los resultados de un estudio de seguimiento de los marcadores genéticos de más de medio millón de personas que analiza el efecto del bloqueo de la diana sobre la que actúa el fármaco frente a las estatinas. El trabajo concluye que esta vía sería igual de eficaz que estas moléculas en la reducción de eventos.
Para Fernando Civeira, portavoz de la Sociedad Española de Arteriosclerosis e investigador del Ciber de Enfermedades Cardiovasculares (Cibercv), el estudio “corrobora el efecto protector de la reducción del LDL sin que importe el agente farmacológico que se elija para este fin”.
Emilio Ros, investigador del Ciber de Obesidad y Nutrición (Ciberobn), entiende que esta investigación “en principio obvia la necesidad de realizar grandes y costosos ensayos clínicos para comprobar si el tratamiento reduce eventos isquémicos”.
El estudio también es un aval de que es una diana “segura y no provoca enfermedades importantes, como el cáncer”, resalta Civeira. Aunque, advierte, “este estudio proporciona evidencias indirectas y la seguridad la aportan los ensayos clínicos”.