Dianas ligadas al envejecimiento abren la investigación en Alzheimer

Los fracasos de la investigación en Alzheimer con moléculas dirigidas contra los depósitos cerebrales de amiloide obligan a volver la mirada hacia los estudios frente a otras dianas. Entre las estrategias en desarrollo clínico hay moléculas que aspiran a corregir disfunciones metabólicas y vasculares, otras con acción antiinflamatoria y también sustancias neuroprotectoras.

Todas estas aproximaciones tienen en común que se centran en combatir procesos ligados al envejecimiento natural y que a su vez se relacionan con el origen del Alzheimer y otras demencias.

Un informe publicado en diciembre en Neurology analiza los proyectos en desarrollo clínico frente a este tipo de dianas. Lo firma la Fundación para el Descubrimiento de Fármacos contra el Alzheimer, una entidad sin ánimo de lucro con sede en Nueva York.

Los autores explican que, dado que los mecanismos subyacentes al Alzheimer y otras demencias son complejos y multifactoriales, se justifican las investigaciones complementarias a las proteínas beta amiloide y tau. Estas dianas siguen protagonizando la I+D en Alzheimer: ocupan el 32,5 por ciento de los 126 ensayos en marcha. En concreto, treinta se dirigen al beta amiloide y once a tau.

Al mismo tiempo, el informe recoge que hay doce moléculas en desarrollo clínico frente a la inflamación, sólo una frente a la disfunción autofágica (el fármaco para leucemia nilotinib), catorce para disfunciones mitocondriales y metabólicas, cuatro frente a la disfunción vascular, tres frente a cambios epigenéticos y diecinueve frente a la pérdida sináptica.

Fármacos reposicionados

Muchos de estos medicamentos en distintas fases de investigación se usan desde hace años para otras enfermedades crónicas, lo que facilita y abarata el desarrollo clínico. Entre estos candidatos hay antidiabéticos (insulinas, liraglutida y pioglitazona), estatinas para el colesterol, varios antihipertensivos (ARA-II y calcioantagonistas), antirreumáticos (etanercept), antibióticos (minociclina) e incluso antineoplásicos (el citado nilotinib).

“La revisión revela un enfoque poliédrico de la investigación que discurre en la línea de lo que defienden algunos autores de considerar el Alzheimer como un síndrome asociado al envejecimiento y no como una entidad concreta”, observa Pascual Sánchez-Juan, vocal del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología.

Aunque en los últimos tiempos la investigación frente al amiloide es la que ha generado las mayores expectativas, estas otras dianas son viejas conocidas, advierte Bernabé Robles, jefe del Servicio de Neurología del Parque Sanitario San Juan de Dios, en Sant Boi de Llobregat (Barcelona).

“Hay mucha investigación sobre múltiples vías porque el Alzheimer es un problema epidemiológico y humano muy importante. Pero de momento cuesta ver en alguno de los proyectos en marcha una esperanza relativamente cercana de una solución al problema”, lamenta Robles.

“Cuesta ver en alguno de los proyectos en marcha una esperanza relativamente cercana de una solución al problema”

El experto advierte de que intervenir sobre este tipo de mecanismos inespecíficos del Alzheimer puede acarrear problemas de seguridad. “Dianas interesantes como son la inflamación y la autofagia son muy complejas; para actuar sobre ellas habría que ser muy selectivo para no interferir en funciones básicas esenciales”, coincide Sánchez-Juan.

Ambos se muestran cautos sobre las posibilidades de éxito de los ensayos en Alzheimer. “Es un campo muy complejo como demuestra el que desde que en 2003 se aprobara la memantina, no haya habido ningún nuevo medicamento”, reflexiona Sánchez-Juan. A cambio sí ha habido “muchas sorpresas negativas, pese a que se contaba con un gran respaldo científico”. En este apartado lamenta los resultados negativos con inhibidores de la beta secretasa.

Disfunción en la sinapsis

De las vías expuestas en el informe, Robles destaca el interés de las moléculas dirigidas a las disfunciones sinápticas. Las alteraciones en las sinapsis se asocian al deterioro cognitivo normal asociado a la edad y se cree que podrían ser un paso previo a la pérdida neuronal asociada al Alzheimer. Robles expone que se investiga si las sinapsis de algunas personas son resistentes al efecto del amiloide y la tau. Ello explicaría por qué pese a detectarse una amplia presencia de estas proteínas no desarrollan demencia.

También, aunque se encuentren en fases más preliminares, para Robles resulta especialmente atractiva la I+D en epigenética para el hallazgo de terapias que aspiran a regular a la vez la expresión de múltiples genes críticos para funciones neuronales.

Dada la multitud de procesos asociados al envejecimiento cerebral, es poco probable que las terapias dirigidas a una sola diana puedan ofrecer una respuesta terapéutica suficiente u homogénea para todos los pacientes. “Habrá que hacer una aproximación combinada, identificar qué rutas están alteradas y para ello habrá que afinar en el diagnóstico”, concluye Sánchez-Juan.