Conocer el melanoma al detalle aumentará las vías de tratamiento

Uno de los rasgos que diferencian al melanoma de otros cánceres es su agresividad intrínseca. Esta es una de las características que ha llevado a intensificar la búsqueda de opciones terapéuticas. Por suerte, en los últimos 15 años se ha pasado de no disponer de ningún recurso frente al melanoma metastásico a contar con varias alternativas. Pero sigue sin ser suficiente y es necesario conocerlo más a fondo para aspirar a vencerlo algún día.

Un estudio que se acaba de publicar en Cancer Cell da los primeros pasos hacia una clasificación del melanoma en cuatro subtipos, en función de sus distintas etapas de diferenciación. Llevado a cabo por un equipo de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), en Estados Unidos, el trabajo muestra que los tipos de células tumorales que se desdiferenciaban -es decir, revertían hacia un estado celular más inmaduro- presentaban una mayor sensibilidad a un tipo de muerte celular llamado ferroptosis.

RESISTENCIA

La capacidad del melanoma para cambiar de estado de diferenciación, regresando a una etapa más temprana de desarrollo, es una de las características que pueden hacer que se vuelva resistente a los tratamientos. El equipo científico, dirigido por Thomas Graeber, comprobó que ciertos subtipos de células de melanoma respondían satisfactoriamente a una estrategia terapéutica basada en la combinación de distintas terapias antitumorales en combinación con fármacos inductores de la ferroptosis.

"Esta caracterización detallada mejora nuestro entendimiento de los cambios progresivos que ocurren en las células de melanoma durante la desdiferenciación, lo que puede llevar al desarrollo de mejores estrategias para el manejo de esta forma de resistencia".

El nuevo estudio abre una línea de investigación muy prometedora, pero sus frutos terapéuticos tardarán en llegar. De momento, tal y como apunta Eva Muñoz, oncóloga del Hospital Valle de Hebrón, de Barcelona, la clasificación de los melanomas de cara a la práctica clínica es sencilla: oculares, cutáneos y no cutáneos (de mucosas, sobre todo).

Una clasificación en cuatro subtipos aporta pistas para atajar la resistencia a los tratamientos

En cuanto al perfil molecular, expone que "la única mutación con tratamiento específico aprobado es la de BRAF. "En torno al 45 por ciento de los melanomas cutáneos presentan mutaciones de este gen y se tratan con inhibidores de BRAF en combinación con inhibidores de MEK". Otras subdivisiones en función de rasgos moleculares no tienen aún utilidad médica. Por ejemplo, a pesar de que estos tumores responden muy bien a la inmunoterapia, no existen biomarcadores que permitan identificar a los pacientes que más se van a beneficiar de ella.

Todavía no se sabe bien por qué unos pacientes desarrollan metástasis pronto y otros mucho después

MUTACIONES FRECUENTES

Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), comenta otras mutaciones genéticas frecuentes de los melanomas, aunque de momento sin opciones terapéuticas: además de BRAF, pueden estar mutados los genes NRAS y NF1. Cuando no se identifican mutaciones en ninguno de esos genes, se consideran triple negativos. "Otra clasificación adicional está relacionada con la capacidad de diferenciación, pigmentación y componente inmune".

Soengas resume las características que están detrás de la notable agresividad de este cáncer. En primer lugar, es "el único tumor cuyo pronóstico se mide en décimas de milímetro de la lesión". Esa es la razón por la que se insiste tanto en el diagnóstico precoz, puesto que "con dos milímetros de profundidad, o incluso menos, ya tiene capacidad metastásica".

Además, es "el campeón de las mutaciones genéticas". Una fracción muy importante de estos tumores se produce como consecuencia de la exposición a la radiación ultravioleta (UV), que induce alteraciones (como pueden ser las amplificaciones y las deleciones) del ADN.

Por último, la investigadora destaca su plasticidad: "Estas células tumorales son como transformers, tienen una gran capacidad de adaptarse -generando respuestas al estrés, evadiéndose del sistema inmune...- y evolucionar.

El equipo de Soengas estudia, entre otras muchas cuestiones, por qué algunos pacientes desarrollan metástasis al cabo de un año y otros no lo hacen hasta transcurridos 10 años, a pesar de que sus tumores eran muy similares. El melanoma tiene el poder de "enviar células a distintas partes del organismo muy tempranamente, pero éstas permanecen dormidas". Además, antes de diseminarse emite señales de distintos tipos para preparar el entorno o nicho metastásico. Localizar y actuar sobre esas señales podría frenar la expansión tumoral.